公元220年，曹操在洛陽逝世，享年66歲。劉備聽到消息之后，十分高興的和眾人說到：曹操已死，我再無憂慮。眾人也都上表慶賀，可是誰也想不到，送走了眾人，劉備叫過伊籍：你帶著文書和喪禮前去吊唁一下曹操，一定要去。
建安二十四年，關羽率軍在襄樊之戰中大敗曹軍，即將破城之際，東吳派兵偷襲了荊州，守將麋芳、傅士仁不戰而降，關羽很快成了一支孤軍。
關羽急忙派遣伊籍等人去往成都馳援，可還沒等到劉備的援軍，關羽和長子關平，就遭到了吳國將領馬忠的埋伏，雙雙身死。
馬忠割下關羽的首級，獻給孫權。而孫權，又把它當作禮物，送給了曹操。
孫權這一招，明顯是不想獨自承擔斬殺關羽的責任，不愿獨自承受來自劉備的復仇之火。
曹操當然明白孫權的意思，對諸臣說：「這個小兒，是想把我架在火上烤啊！」
隨后，曹操以諸侯之禮把關羽安葬在了洛陽。
關羽之死，化解了曹魏的襄樊之危，大臣們都勸曹操盡快稱帝。曹操卻說：「如果天命在我，我應該是周文王。」
或許是冥冥之中自有天意，關羽死后不到一年，一代梟雄曹操就病死在了洛陽。
臨終前，曹操留下遺言：「天下尚未安定，葬禮不得遵循古代的禮制。安葬完畢，都要脫掉喪服。
那些率兵駐守衛戍的將領，都不得離開駐守部隊。有關的官員各盡職責。入殮時用平時的服裝，不要埋藏金玉珍寶。」曹操病逝的消息，傳至成都，劉備大喜過望，召集滿朝文武集會慶賀。大家紛紛表示，曹操是罪有應得，死有余辜。劉備也感慨的說：「曹操死了，我統一天下，也再無顧慮。」說完，與眾人彈冠相慶。
宴會結束后，劉備私下里找到伊籍，秘密囑咐道：「你現在就去一趟洛陽。」伊籍不解的問：「主公，去洛陽作甚？」「吊唁曹操。」伊籍聽完，更為疑惑。曹操明明是劉備不共戴天的仇敵，劉備上一秒還在與百官慶賀，下一秒竟然要去吊喪。伊籍雖然沒有明說，但他嚴重懷疑劉備是得了精神分裂。
劉備嘆了口氣：「曹操奸詐異常，貪得無厭，名為漢相，實為漢賊。他挾天子令諸侯，引得天怒人怨，我恨不能將其千刀萬剮，掘墳鞭尸。」停頓片刻，又說道：「可云長之仇，不能不報啊。那孫權，黃口小兒，背信棄義，若非他偷襲荊州，云長，云長就不會。」說著，劉備的臉上已經滑落下了淚珠。伊籍在旁邊十分尷尬，他勸也不是，不勸也不是。劉備擦了擦淚水，理智又占據了性情。繼續說道：「當下三足鼎立，我益州實力不算強勁。
若發兵東吳，攻打孫權，我擔心曹魏會自漢中南下，直取成都。」話說到這里，伊籍也就明白了劉備的苦衷。劉備是做好了為關羽復仇的準備，想要全力攻打東吳。可東吳已經與曹魏結盟，如果曹魏在蜀吳交戰期間，對巴蜀發動攻勢，蜀漢將陷入雙線作戰的尷尬境地。因此，在正式向東吳宣戰前，蜀漢必須要穩定好與曹魏的關系，如此才能最大限度的避免腹背受敵。劉備吩咐伊籍：「你與韓冉即刻啟程，自永安至上庸，帶上我吊唁文書，并向曹丕致以賻贈之禮。
」伊籍與韓冉領命后，不敢耽擱，懷揣著忐忑的心情，日行百里往洛陽進發。另一面，曹丕聽到了劉備派人吊唁的消息。曹丕認為，劉備曾多次辜負父親曹操的信任，不斷地與其作對，還與之爭搶漢中，如今劉備假惺惺的來吊喪，實屬宵小奸佞。曹丕立即給荊州刺史夏侯尚寫信，讓他務必阻攔伊籍和韓冉，一旦兩人過境，立刻將其斬殺。伊籍、韓冉也聽說了消息，索性停留在上庸，以觀察形勢的變化。
不久后，二人聞言曹丕接受了漢獻帝劉協的禪讓，改元黃初，代漢自立。伊籍與韓冉商議后，認為劉備交付的使命已經作廢，隨即返回成都，向劉備稟告。伊籍不但向劉備傳遞了曹丕自立的消息，還把聽到的關于獻帝被殺的傳聞，告訴了劉備。
劉備痛哭流涕，追謚獻帝為孝慜皇帝，并為他舉辦了一場風光的葬禮。
隨后，劉備在武擔山即位，仍然沿襲漢的國號，史稱蜀漢。劉備稱帝后，當即發動了對東吳的進攻。遺憾的是，因為此次伐吳過于心急，各方面的準備都不妥當，蜀漢在夷陵大敗，劉備退守白帝。盡管孫權又上表請和，劉備也同意了此事，不過打了一輩子仗的他，已經心力交瘁。最終，劉備在白帝城病逝，享年63歲。
